INIBIDORES DE MIOSTATINA

Miostatina em humanos

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Autor: Marcos Muniz

A primeira experiência humana com inibidores de miostatina foi publicada, revelando resultados promissores. 
O estudo examinou os efeitos do MYO-029, o qual é um anticorpo recombinante humano que se liga com muita afinidade à miostatina e inibe sua atividade. 3 Esta anticorpo neutralizador de miostatina demonstrou anteriormente aumentar a massa muscular de ratos em aproximadamente 30 por cento em três meses. 4 O estudo envolveu 136 participantes com várias formas de distrofia muscular. Os participantes foram randomizados em três grupos de doses de MYO-029: grupo 1 recebeu 1mg/kg; grupo 2 recebeu 3mg/kg; e grupo 3 recebeu 10mg/kg. Dentro de cada coorte, os participantes foram escolhidos aleatoriamente para receber a droga de teste ou o placebo.

O MYO-029 foi administrado intravenosamente a cada duas semanas durante seis meses (num total de 13 doses). Após a última dose, os participantes foram acompanhados por três meses. Neste estudo inédito sobre um inibidor de miostatina, o objetivo principal foi a segurança. O MYO-029 foi bem tolerado no grupo de pessoas com distrofias musculares. Nenhum relato de efeito colateral foi identificado no músculo esquelético, liso ou cardíaco. As reações adversas mais significantes reportadas foram reações cutâneas.

A massa muscular foi aumentada em cerca de 2.4 por cento no coorte (grupo) que usou 3mg/kg; adicionalmente houve um aumento dose-dependente no diâmetro das fibras no grupo de 3 e 10 mg/kg. O resultado desapontador do estudo foi que não houve um aumento de força causado pela inibição da miostatina. A droga inibidora de miostatina pareceu ter uma boa tolerância ao corpo em baixas doses, mas em altas doses muitos participantes experimentaram reações cutâneas adversas. O aspecto mais excitante do estudo foi que não houve efeitos colaterais no coração!

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A SUPRESSÃO DO GENE MIOSTATINA PREVINE A ATROFIA MUSCULAR INDUZIDA POR GLICOCORTICÓIDES

Sabemos que todas as doenças músculo-degenerativo produzem um aumento na atividade de miostatina. A atrofia muscular resultante de fatores catabólicos como glicocorticóides, falta de alimentação e doenças, podem ser resultado da inibição das sínteses de proteínas ou estimulação da quebra de proteínas no músculo esquelético. Os glicocorticóides são tipos de esteróides e possuem propriedades antiinflamatórias e imunossupressivas.

Os glicocorticóides são normalmente produzidos no córtex das adrenais e são liberados como resposta ao estresse. A dexametasona é um glicocorticóide normalmente usado para o tratamento de uma vasta quantidade de doenças como processos inflamatórios crônicos, lupos e artrites reumatóides. A Dexametasona é altamente catabólica e seu uso prolongado causa atrofia muscular tanto em humanos como em animais. Existe um aumento do mRNA miostatina que é dose-dependente, o qual coincide com a diminuição da expressão da proteína de cadeia pesada miosina (uma proteína encontrada nas fibras musculares que é envolvida no processo de contração muscular) quando a dexametasona é administrada. 5 Para ser mais preciso, uma única dose de dexametasona causou um aumento de 60 por cento (após 4 horas) e um aumento de 270 por cento (após 24 horas) na expressão da miostatina mRNA no músculos. 6 Isto sugere que o efeito da perda muscular da dexametasona é mediada por uma regulação para cima (upregulation) do gene da miostatina.

Pesquisadores da França estudaram os efeitos dos glicocorticóides sobre os ratos com deficiência no gene miostatina. Eles administraram dosagens baixas e altas de glicocorticóides em ratos com deficiência no gene miostatina e em ratos normais e estudaram as mudanças na massa muscular.

Eles descobriram que a supressão do gene miostatina previne a atrofia do músculo esquelético causada pelos glicocorticóides. Desta forma, a administração de glicocorticóides diminuiu o peso muscular, o diâmetro (área seccional) da fibra muscular e a quantidade de proteína miofibrilar nos ratos do grupo de controle, enquanto que estes efeitos catabólicos não foram observados nos ratos com deficiência no gene miostatina.

É incrível que mesmo quando foram administradas drogas altamente catabólicas nos ratos com deficiência no gene miostatina, eles continuaram sem perder massa muscular! Pense sobre as vantagens de nunca perder massa muscular quando se tenta ficar definido para uma apresentação… Onde podemos comprar estas coisas?

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DESENVOLVIMENTO DE MASSA MUSCULAR E FORÇA POR UM LONGO PERÍODO POR UMA ÚNICA DOSE DE INIBIDORES DE MIOSTATINA

Vamos supor que você não possa esperar pela aprovação do FDA para os inibidores de miostatina, então você coloca um capuz preto e uma roupa de “Missão Impossível” e invada uma agência secreta médica e fuja com uma única ampola do inibidor do gene miostatina.

Que tipo de ganhos você deve esperar?

Bem, os pesquisadores estudaram o efeito de uma única dose do inibidor de miostatina sobre os ganhos de massa e força muscular em ratos. Todos os animais tratados com inibidores de miostatina demonstraram um aumento na massa corporal, com um notável engrossamento dos músculos quando comparados dois anos antes com o grupo controle.

Os músculos aumentados foram acompanhados por uma melhora funcional demonstrada por um aumento da força de tração nas patas trazeiras.

Não houve efeitos sobre o aumento da massa do coração ou surgimento de cardiomiócitos histológicos, indicando que a inibição da miostatina agiu seletivamente sobre os tecidos dos músculos esqueléticos.

Os efeitos não foram restritos aos músculos injetados (crescimento localizado); eles também foram encontrados em locais remotos dos músculos diretamente injetados.

O aumento de massa muscular foi traduzido pelo aumento dose-dependente da força muscular nas patas trazeiras e dianteiras dos animais tratados comparados com o grupo de controle.

Então, mesmo uma única dose de inibidor do gene miostatina mostrou ganhos substanciais na massa e força; isto significa que as injeções semanais de esteróides anabolizantes talvez não sejam mais necessárias se as drogas inibidoras do gene miostatina forem seguras aos humanos.

E lembre-se que os ratos não estavam se exercitando… eles apenas ficavam sentados comendo, e mesmo assim obtiveram grandes ganhos musculares e de força.

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A MIOSTATINA AUMENTA A MASSA MUSCULAR, MAS ENFRAQUECE OS TENDÕES

A miostatina desempenha um papel bem definido na regulação da massa muscular esquelética, mas pouco se sabe sobre os efeitos sobre os tendões.

Levantou-se a hipótese de que a miostatina faria os músculos crescerem mais rápido que os tendões, o que poderia levar a lesões. Na edição deste mês do jornal Proceedings of the National Academy of Sciences, foi divulgado que os ratos com deficiência no gene miostatina possuíam tendões pequenos e fracos.

Uma das maiores descobertas foi que os ratos com deficiência no gene miostatina tiveram um aumento de 14 pontos de enrijecimento dos tendões. O enrijecimento dos tendões é um fator crítico na determinação de lesões as fibras musculares durante as contrações. Então talvez isso signifique que as drogas inibidoras de miostatina talvez tornem os fisiculturistas mais suscetíveis a lesões.

A maioria dos animais que possuem deficiência de miostatina são mais fortes que seus semelhantes, e mesmo assim não foram relatadas lesões. Por exemplo, cães whippet que carregam mutações no gene miostatina são mais rápidos que os cães normais da raça whippet.

Eles aumentaram sua velocidade de explosão, mas reduziram sua capacidade de endurance.

Os proprietários de cães com inibição de miostatina da raça whippet disseram que eles são completamente saudáveis, com a exceção das câimbras nos ombros e coxas. Além disso, em 2004, no New England Journal of Medicine, pesquisadores documentaram uma criança que nasceu com uma total deficiência no gene miostatina; seu peso estava em 75 por cento e demonstrava extrema muscularidade e baixo nível de gordura.

Muitos parentes desta criança eram “normalmente” fortes. Com 4 anos e meio, a criança era capaz de aumentar sua massa muscular e força e podia segurar um halter de 3 kg na posição horizontal com seus braços estendidos!! Aos 10, a área seccional (diâmetro) do seu quadríceps era 7.2 vezes maior que os garotos da sua idade! Flex Wheeler, que também teve uma mutação no gene miostatina, permaneceu sem lesões durante sua competitiva carreira de fisiculturista. Existe apenas um estudo feito com ratos, mas já é algo que nos dá uma perspectiva.

No passado, o IGF-1 foi considerado o Cálice Sagrado para o aumento de massa muscular; porém o IGF-1 pode acarretar fatores de riscos cardiovasculares. 9, 10 A miostatina é um alvo ideal para o aumento da massa muscular por muitas razões: a sinalização da miostatina é músculo específica (por exemplo, follistatin); e a falta de miostatina causa hipertrofia em humanos sem nenhum efeito colateral aparente.

É notável que todos os estudos reportaram que a inibição da miostatina sistêmica não causou hipertrofia cardíaca mesmo causando hipertrofia muscular esquelética. Isto é um fator de segurança importante para a inibição da miostatina, tanto para a terapia genética ou para a terapia de anticorpos, pois a hipertrofia cardíaca é um fator de risco indesejável.

Os estudos recentes em humanos demonstraram que o anticorpo miostatina foi bem tolerado, com efeitos colaterais mínimos. As drogas inibidoras de miostatina definitivamente promoverão grandes mudanças no fisiculturismo.

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REFERÊNCIAS:

1. McPherron AC, Lawler AM, Lee SJ. Regulation of skeletal muscle mass in mice by a new TGF-beta superfamily member. Nature, 1997 May 1;387(6628):83-90.
2. Wagner KR, Fleckenstein JL, Amato AA, Barohn RJ, Bushby K, Escolar DM, Flanigan KM, Pestronk A, Tawil R, Wolfe GI, Eagle M, Florence JM, King WM, Pandya S, Straub V, Juneau P, Meyers K, Csimma C, Araujo T, Allen R, Parsons SA, Wozney JM, Lavallie ER, Mendell JR. A phase I/IItrial of MYO-029 in adult subjects with muscular dystrophy. Ann Neurol, 2008 Mar 11.
3. Girgenrath S, Song K, Whittemore LA. Loss of myostatin expression alters fiber-type distribution and expression of myosin heavy chain isoforms in slow- and fast-type skeletal muscle. Muscle Nerve, 2005; 31: 34-40.
4. Whittemore LA, Song K, Li X, et al. Inhibition of myostatin in adult mice increases skeletal muscle mass and strength. Biochem Biophys Res Commun, 2003; 300: 965-971.
5. Ma K, Mallidis C, Bhasin S, Mahabadi V, Artaza J, Gonzalez-Cadavid N, Arias J, Salehian B. Glucocorticoid-induced skeletal muscle atrophy is associated with upregulation of myostatin gene expression. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2003 Aug;285(2):E363-71.
6. Lang CH, Silvis C, Nystrom G, Frost RA. Regulation of myostatin by glucocorticoids after thermal injury. FASEB J, 2001 Aug;15(10):1807-9.
7. Gilson H, Schakman O, Combaret L, Lause P, Grobet L, Attaix D, Ketelslegers JM, Thissen JP. Myostatin gene deletion prevents glucocorticoid-induced muscle atrophy. Endocrinology, 2007 Jan;148(1):452-60. Epub 2006 Oct 12.
8. Dennis RA, Przybyla B, Gurley C, Kortebein PM, Simpson P, Sullivan DH, Peterson CA. Aging alters gene expression of growth and remodeling factors in human skeletal muscle both at rest and in response to acute resistance exercise. Physiol Genomics, 2008 Feb 19;32(3):393-400. Epub 2007 Dec 11.
9. MCMullen JR and Izumo S. (2006). Role of the insulin-like growth factor 1 (IGF1)/phosphoinositide-3-kinase (PI3K) pathway mediating physiological cardiac hypertrophy. Novartis Found Symp, 274, 90–111; discussion 111–117, 152–115, 272–116.
10. Neri Serneri GG, Boddi M, Modesti PA, Cecioni I, Coppo M, Padeletti L, MichelucciI A, Colella A and Galanti G. (2001). Increased cardiac sympathetic activity and insulin-like growth factor-1 formation are associated with physiological hypertrophy in athletes. Circ Res, 89, 977–982.
11. Gustin P, Bakima M, Art T, Lekeux P, Lomba F, Van de Woestijne KP. Pulmonary function values and growth in Belgian white and blue doublemuscled cattle. Res Vet Sci, 1988a: 45: 405–410.
12. Gustin P, Dhem AR, Lomba F, Lekeux P. Cardio-pulmonary function values in double-muscled cattle during muscular exercise. Vet Res Commun, 1988b: 12: 407–416.
13. Mosher DS, Quignon P, Bustamante CD, Sutter NB, Mellersh CS, Parker HG, Ostrander EA. A mutation in the myostatin gene increases muscle mass and enhances racing performance in heterozygote dogs. PLoS Genet, 2007 May 25;3(5):e79.
14. Haidet AM, Rizo L, Handy C, Umapathi P, Eagle A, Shilling C, Boue D, Martin PT, Sahenk Z, Mendell JR, Kaspar BK. Long-term enhancement of skeletal muscle mass and strength by single gene administration of myostatin inhibitors. Proc Natl Acad Sci USA, 2008 Mar 18;105(11):4318-22.

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